湖南省药品监督管理局

附件：1. 湖南省药品上市后变更管理实施细则（试行）

2. 湖南省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序

湖南省药品监督管理局

2021年5月19日

附件1

湖南省药品上市后变更管理实施细则（试行）

第一章 总 则

第一条 为了规范我省药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称持有人）药品上市后变更管理责任，细化药品上市后变更管理工作要求，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，制定本实施细则。

第二条 本实施细则适用于法律法规规章及相关技术指导原则等明确的，由省级药品监督管理部门负责实施的药品上市后备案类变更，以及经持有人与湖南省药品监督管理局（以下简称省局）沟通交流，确认属于备案类的变更。报告类变更按国家局有关要求执行。

第三条 持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照法律法规规范和技术指导原则建立药品上市后变更控制体系，加强药品上市后变更管理，依法承担药品上市后变更管理主体责任。

第四条 省局依职责开展辖区内持有人药品上市后变更管理工作。

（一）药品生产监管处负责生产监管事项变更的有关工作。

负责辖区内持有人药品上市后变更所涉及的《药品生产许可证》事项办理，对《药品生产许可证》变更事项资料审查，结合药审中心综合审查意见和药品注册管理和科技处审查意见，出具是否同意变更的意见。

对本省药品生产企业跨省受托生产的资料审查，结合药审中心综合审查意见，出具是否同意受托的意见。

（二）药品注册管理和科技处负责药品注册管理事项变更的备案、报告等管理工作，负责辖区内持有人药品上市后变更管理类别的沟通交流。

对涉及到《药品生产许可证》信息变更的事项，按照《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求对药品上市后变更的药品研究资料进行审查，必要时，结合药审中心综合审查意见，出具有关变更的注册审查意见交药品生产监管处；

在药品生产监管处完成许可证变更后，在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新。

（三）药审中心负责组织实施技术审评、现场检查。按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求开展现场检查和技术审评，出具综合审评意见。

（四）检查分局负责变更后的日常监督检查。

（五）省药品检验研究院负责变更检验。

第二章 变更情形及要求

第五条 拟申请变更持有人的受让方若无相应生产范围的《药品生产许可证》，应先向省局申请核发相应生产范围的《药品生产许可证》。获得批准后，依法向国家药品监督管理局药品审评中心提出持有人变更补充申请。

第六条 持有人变更、药品生产场地变更，变更后的持有人及药品生产企业应通过药品生产质量管理规范符合性检查，产品符合放行要求后，方可上市销售：

仅变更持有人的，在持有人变更获得批准后，向省局申请药品生产质量管理规范符合性检查；变更持有人的同时，发生生产场地、生产工艺、处方、质量标准以及生产过程等注册管理事项变更的，持有人应在相应变更后，向省局申请药品生产质量管理规范符合性检查。

仅变更药品生产场地的，持有人在变更生产场地的同时向省局申请药品生产质量管理规范符合性检查，检查合并进行。变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准以及生产过程等注册管理事项变更，先办理《药品生产许可证》变更，获得批准后，依法需要注册生产现场核查的，持有人可以同时向省局提出药品生产质量管理规范符合性检查申请与注册检查。

第七条 药品处方、生产工艺、质量标准以及生产过程等发生变更的，持有人应按《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》和相关变更技术指导原则等要求进行充分研究、评估和必要的验证，依法向省局申报备案。变更备案的资料清单和要求按照国家局公布的要求执行。

第八条 药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建，包括持有人或药品生产企业内部变更生产场地、变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产等。

第九条 变更药品生产场地，持有人应按《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》和相关变更技术指导原则要求进行充分研究、评估和必要的验证，同时向省局提出《药品生产许可证》变更申请。

第十条 因药品持有人变更、药品生产场地变更和生产工艺、处方、质量标准等变更申请开展药品生产质量管理规范符合性检查的，持有人需完成申请检查的生产范围或剂型涉及品种的连续3批工艺验证。同一剂型涉及多个品种的，可选择工艺较复杂、常年生产或生产量较大的品种进行验证和动态生产现场检查，其他品种须完成3批工艺验证方可生产。

第十一条按照已上市药品相关的药学变更研究技术指导原则等规定，持有人进行药品生产场地变更研究验证工作时，应对变更后的1批样品进行检验(含自检），检验结果应符合质量标准规定。

对于生物制品、多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当抽取1批样品送湖南省药品检验研究院进行检验，无菌类产品可选择代表性品种进行抽样检验。其他类药品可根据需要进行抽样检验。

现场检查、样品检验的时间，不计入药品生产许可变更时限。

第三章 变更备案

第十二条变更备案申请提出。持有人通过国家药品监督管理局网上办事大厅（以下简称网办系统）进行备案申报，网上提交备案资料。

第十三条变更备案资料签收。省局经办人通过网办系统对持有人备案资料进行签收，对于不属于备案类的申请，不予签收。

第十四条变更备案信息公示。对于已完成的备案申请，省局自备案完成之日起5日内对备案信息进行核对公示，不符合要求的，不予公示并说明理由。

持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示内容，公示日期即为备案日期。

第十五条对于已签收的变更备案申请，省局自签收之日起30日内对备案资料进行审查，必要时进行技术审评、现场检查与抽样检验。

经审查符合要求的，按网办系统流程办结。经审核备案资料不完整，或经审核不符合要求的，形成审核不予通过意见，按程序取消备案网办系统流程办结。现场检查与抽样检验的时间，不计入审核时限。

第四章 变更备案的监督管理

第十六条持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但被审查撤销的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。

第十七条⠂未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。

第五章 附 则

第十八条⠂已通过审评审批的原料药生产场地变更，适用于本实施细则。

第十九条⠂本实施细则规定的日以工作日计算。

第二十条⠂本实施细则自2021年7月1日起施行，有效期2年。如法律法规或国家局发布的技术指导原则有修订，从其规定。实施之日前通过系统提交了备案申请但备案资料不符合《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术要求的，企业应主动撤回备案申请。

附件2

湖南省药品上市后变更管理类别

沟通交流工作程序

为加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规，制定本程序。

一、适用范围

药品上市后涉及的技术类变更，药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称持有人）在充分研究、评估和必要的验证基础上，无法确定变更管理类别、降低或提升技术指导原则中明确的变更管理类别时，可申请沟通交流。

二、工作程序

（一）沟通交流的提出。持有人通过邮件或电子邮件形式向湖南省药品监督管理局药品注册管理和科技处提交沟通交流资料，至少应包括《沟通交流申请表》（表1）及相关资料。持有人应对相关变更类别提出自评估意见。同一药品的同一变更事项，原则上不得重复提交沟通交流申请。

对于持有人自评认为属于重大变更的，无需申请沟通交流，可直接向国家药品监督管理局药审中心提出变更补充申请。

（二）沟通交流的准备。省局药品注册管理和科技处收到相关材料后，应在5日内形成意见，存在未提出自评估意见、研究资料不足以支撑相应变更类别等情形的，可要求持有人完善相关资料后重新提交沟通交流申请。

确定实施沟通交流的，根据变更事项的复杂程度，省局经办人应与持有人共同商定沟通交流形式。沟通交流的形式包括：网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通。鼓励通过网络、电话形式进行沟通交流。

为保证沟通交流质量和效率，会议前经办人应与持有人进行充分协商，确认时间、地点、议程等信息，省局相关参会人员应在沟通交流会议前对会议资料进行全面审核，并初步形成变更类别的意见。如有必要，可邀请科研院所、行业协会及企业专家参与沟通交流工作。

（三）沟通交流的实施。沟通交流依照事先确定的会议议程进行，对申报资料提出的有关问题逐一进行讨论。沟通交流结束后，省局药品注册管理和科技处在7日内将沟通交流意见（表2）反馈持有人。

（四）沟通交流会议的延期或取消。确定以会议形式实施的沟通交流，存在下列情形之一的，会议延期：关键参会人员无法按时参会的；其他不可抗力因素等。因持有人原因会议延期超过7日的，视为不能召开会议，持有人需另行提出沟通交流。

确定以会议形式实施沟通交流，存在下列情形之一的，会议取消：持有人提出取消会议的；持有人的问题已得到解决或已通过其他交流方式回复的。

三、结果运用

（一）按照《药品上市后变更管理办法（试行）》等有关规定，持有人与省局进行沟通交流，意见一致的，应按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向国家药品监督管理局药审中心提出补充申请或沟通交流；对是否属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省局备案。

（二）《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则实施前，持有人按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量且经过省局批准已确认的工艺，不需重新申报。

（三）本工作程序发布前已经通过系统提交备案资料的，可参照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求开展审查，企业也可撤回申请或按照新的变更管理规定及技术要求重新申报。

四、资料要求

（一）药品上市后变更管理类别沟通交流申请表

（二）变更内容情况（包括变更前后对比、自评估结论等）

（三）支持变更管理类别评估结论的总结（包括但不限于以下内容）

1.产品特点概述;

2.持有人内部变更分类原则、变更管理工作程序、变更风险管理标准;

3.自评估情况;

4.按照药品上市后变更有关指导原则要求开展的变更研究汇总数据和结果;

5.必要的验证情况。

五、其他事项

本工作程序2021年7月1日起施行，有效期2年。如法律法规或国家局发布的技术指导原则有修订，从其规定。